Science：新方法制造有潜力治疗癌症和HIV的苔藓虫素，产率提高上万倍 【广东同志会所】生物谷BIOON 2017年10月15日讯：一种从海洋害虫中分离出来的药物有望治疗一些最严重的疾病，而且科学家们也想知道它到底多有效——只要能获得更多的这种药物。就目前的情况来看，世界上这种化学物的供应量大约下降到20世纪90年代的一半，而且很难从产生它的海洋生物中提取出足够的数量。 如今，在新的研究中，美国斯坦福大学的研究人员在实验室中发现一种更简单、更高效的方法来制造这种需求量日益增加的化合物。他们新合成的药物将足以继续开展临床试验来测试它作为一种癌症免疫治疗药物的疗效，以及治疗阿尔茨海默病和HIV的疗效。相关研究结果发表在2017年10月13日的《Science》期刊上，论文标题为“Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV”。 论文通信作者、斯坦福大学化学教授Paul Wender说，他一度对这个项目感到非常兴奋，“我穿上我的实验室外套，做了一些结晶实验”。对他来说，这篇论文是几十年研究的结果。 从三头大象缩减到一个盐瓶 就像许多自然产生的化学物作为药物进行使用一样，苔藓虫素(bryostatin)在本质上是在一次捕鱼远征之后发现的。在20世纪60年代，因在开发来自陆地植物和陆地动物的药物方面取得一些成功，科学家们开始将注意力转移到海洋生物上。 苔藓虫素的故事始于1968年，当时在墨西哥湾工作的一名海洋生物学家收集了大量的海洋生物，并将它们送往美国国家癌症研究所(NCI)进行分析。作为其中的一种生物，总合草苔虫(Bugula neritina)是一种以污染海洋环境而闻名的害虫，而且有望成为一种抗癌试剂。15年后，科学家们报道了这种活性成分的结构，他们以这种海洋动物的共同名字——棕色苔藓虫，将其命名为苔藓虫素1。
不幸的是，苔藓虫素1是很难获得的。当这些NCI科学家们回去清理了14吨总合草苔虫时，他们成功地提取了仅18克苔藓虫素。 Wender说：“这基本上就是三头大象缩减到一个盐瓶。” 更糟糕的是，随后的研究表明总合草苔虫在靠近赤道的温暖海域中，仅在一年中的特定时间内，仅在深度超过10英尺的深处，合成苔藓虫素(事实上，NCI收集的14吨样品来自加州，这是因为随后来自墨西哥湾的样品经证实是没有活性的)。尽管在实验室中有方法合成苔藓虫素，但是它需要57个步骤，而且效率并不高。 进行改进 Wender和他的团队一直在研究苔藓虫素类似物而不是苔藓虫素本身，这是因为自20世纪80年代以来，人们仅在最近才开始考虑如何在实验室中自我制造苔藓虫素。 Wender说：“通常，我们从事于制造比苔藓虫素等天然产物更好的化学物。”换言之，Wender和他的实验室的工作就是制造出受到自然启发的但效果更好的化学物。 Wender说：“但是当我们开始意识到很多人都在考虑的临床试验都没有完成，这是因为他们没有足够的原料，于是我们决定，‘我们将卷起袖子，制造苔藓虫素，这是因为它是非常需要的’。” 认真从事研究 Wender实验室具有几十年研究苔藓虫素类似物的经验，在两年的共同努力下开发出一种步骤更少的仅需29个步骤的合成方法，产率为4.8%，合成效率比从总合草苔虫中提取苔藓虫素高出上万倍，而且明显地比之前的合成方法更加简单和更加高效。 Wender说：“这群科学家的才华和奉献让一项很多人认为是不可能的成就变成可能。我们很幸运有一群没有被这一点吓倒的人。” Wender说，这些研究人员如今合成出2克以上的苔藓虫素1，而且一旦提高生产规模，他们有望每年合成大约20克，这足以满足临床需求和研究需求。这一数量比从14吨总合草苔虫中提取出的还要多一点，从而足以治疗大约2万名癌症患者或4万名阿尔茨海默病患者。 这些结果可能也是HIV/AIDS研究的福音。在今年9月底，Wender报道了一种苔藓虫素1类似物能够有助唤醒潜伏的HIV感染细胞，使得它们更容易遭受抗HIV药物或免疫系统攻击。Wender说，通过对苔藓虫素1产生新的认识和对它进行新的供应，“我们有机会开始认真地开展关于根除HIV/AIDS的临床对话”。 参考资料： Paul A. Wender, Clayton T. Hardman, Stephen Ho et al. Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV. Science, 13 Oct 2017, 358(6360):218-223, doi:10.1126/science.aan7969 Brian A. Lanman. Addressing supply issues for natural products in the clinic. Science, 13 Oct 2017, 358(6360):166-167, doi:10.1126/science.aao5346 (来源：生物谷) |
